كيف يرتبط خلل الاستقلاب بالمرض والشيخوخة
الشيخوخة عملية بيولوجية لا يمكن لأحد أن يتجنبها.و من الناحية المثالية، يجب أن يكون التقدم في السن وقتًا للاسترخاء والاستمتاع بثمار عملك. ومع ذلك، فإن للشيخوخة جانبًا مظلمًا، غالبًا ما يرتبط بالمرض. في كل ثانية، تقوم خلاياك بمليارات التفاعلات الكيميائية الحيوية التي تغذي الوظائف الأساسية للحياة، وتشكل شبكة استقلابية مترابطة للغاية. وتمكن هذه الشبكة الخلايا من النمو والتكاثر وإصلاح نفسها، ويمكن أن يؤدي تعطيلها إلى دفع عملية الشيخوخة. ولكن هل تسبب الشيخوخة تدهورًا استقلابيا، أم أن الاضطراب الاستقلابي يسرع الشيخوخة؟ أو كلاهما؟ لمعالجة سؤال الدجاجة والبيضة هذا، تحتاج أولاً إلى فهم كيفية انهيار العمليات الاستقلابية أثناء الشيخوخة والمرض.
قراءة مقترحة
العلاقة بين التمثيل الغذائي والشيخوخة
يرتبط اضطراب التمثيل الغذائي بعدد كبير من السمات الخلوية المرتبطة بالتقدم في العمر، من عدم الاستقرار الجيني إلى ضعف الميتوكوندريا والشيخوخة الخلوية واختلال توازن ميكروبات الأمعاء، كما يبرز أثره بوضوح في الاضطرابات العصبية التنكسية.
عوامل الخلل الاستقلابي المرتبطة بالشيخوخة
يوضح هذا القسم كيف يتقاطع اضطراب التمثيل الغذائي مع عدة آليات خلوية تسرع التدهور المرتبط بالعمر.
التوازن الخلوي
تعطيل التوازن الداخلي للجسم يزعزع استقرار البيئة الخلوية ويفتح الباب لاضطرابات مزمنة مرتبطة بالشيخوخة.
ضعف الميتوكوندريا
عندما تضعف قدرة الخلايا على إنتاج الطاقة، تتراجع كفاءتها الوظيفية ويزداد الالتهاب.
عدم الاستقرار الجيني
يرتبط الخلل الاستقلابي بتقصير التيلومير وزيادة الميل إلى الطفرات، ما يسرع تدهور الخلايا مع العمر.
التأثير العصبي
تظهر الاضطرابات العصبية مثل الزهايمر بوصفها مثالًا بارزًا على الترابط بين التمثيل الغذائي غير المنظم والتدهور الوظيفي.
فعلى سبيل المثال، اكتشف فريق البحث الخاص بي سابقًا أنه في الفئران المتقدمة في السن، يتم قمع قدرة خلايا نخاع العظم على إنتاج وتخزين واستخدام الطاقة بسبب زيادة نشاط البروتين الذي ينظم الالتهاب. تؤدي حالة نقص الطاقة هذه إلى زيادة الالتهاب الذي يزداد سوءًا بسبب اعتماد هذه الخلايا المتقدمة في السن على الجلوكوز كمصدر رئيسي للوقود. ومع ذلك، فإن تثبيط هذا البروتين تجريبياً في خلايا نخاع العظم لدى الفئران المتقدمة في السن ينشط قدرة الخلايا على إنتاج الطاقة، ويقلل الالتهاب ويحسن مرونة منطقة الدماغ المعنية بالذاكرة. يشير هذا الاكتشاف إلى أنه يمكن عكس بعض الشيخوخة المعرفية عن طريق إعادة برمجة عملية الاستقلاب الغذائي للجلوكوز في خلايا نخاع العظم لاستعادة الوظائف المناعية.
إعادة استخدام الأدوية لعلاج مرض الزهايمر
يشرح هذا القسم كيف قاد فهم خلل استقلاب الجلوكوز إلى اختبار مثبطات IDO1، وهي أدوية طُورت أصلًا للسرطان، كخيار محتمل لتحسين وظيفة الدماغ في الزهايمر.
كيف يؤدي تثبيط IDO1 إلى تحسين وظائف المخ
تنشيط مسار التربتوفان
يلعب إنزيم IDO1 دورًا حاسمًا في الخطوة الأولى من تكسير حمض التربتوفان الأميني.
زيادة الكينورينين
ينتج هذا المسار مركب الكينورينين، الذي يمكن أن يغذي مسارات الطاقة والاستجابات الالتهابية، لكن زيادته قد تكون ضارة.
إضعاف استخدام الجلوكوز
تقلل المستويات العالية من IDO1 من عملية التمثيل الغذائي للجلوكوز في خلايا المخ، ما يضر بالعمليات الدماغية الحرجة.
منع الإنزيم واستعادة الوظيفة
أظهرت النماذج المعملية في الخلايا والفئران أن تثبيط IDO1 يقلل الكينورينين ويستعيد الذاكرة ووظيفة المخ.
IDO1
الإنزيم الذي يقدمه البحث بوصفه نقطة وصل بين خلل استقلاب الجلوكوز والتدهور العصبي وإمكانات العلاج المعاد توظيفه.
في بحثنا المنشور حديثًا، اكتشفت أنا وفريقي ارتباطًا جديدًا بين خلل عملية الاستقلاب الغذائي للجلوكوز والأمراض العصبية التنكسية. قادنا هذا إلى تحديد عقار مصمم في الأصل لعلاج السرطان والذي يمكن استخدامه لعلاج مرض الزهايمر. ركزنا على إنزيم يسمى IDO1 الذي يلعب دورًا حاسمًا في الخطوة الأولى من تكسير حمض التربتوفان الأميني. ينتج هذا المسار مركبًا رئيسيًا يسمى كينورينين، والذي يغذي مسارات الطاقة الإضافية والاستجابات الالتهابية. ومع ذلك، يمكن أن يكون للكينورينين الزائد آثار ضارة، بما في ذلك زيادة خطر الإصابة بمرض الزهايمر.إن IDO1 هو اللاعب الرئيسي في عملية الاستقلاب الغذائي لخلايا المخ. وجدنا أن تثبيط IDO1 يمكن أن يستعيد الذاكرة ووظيفة المخ في مجموعة من النماذج السريرية المسبقة، بما في ذلك في مزارع الخلايا والفئران.و لفهم السبب، نظرنا إلى عملية الاستقلاب الغذائي لخلايا المخ. والمخ هو أحد أكثر الأنسجة اعتمادًا على الجلوكوز في الجسم. إن عدم القدرة على استخدام الجلوكوز بشكل صحيح لتغذية العمليات الدماغية الحرجة يمكن أن يؤدي إلى تدهور الاستقلاب الغذائي والإدراكي. تعمل المستويات العالية من IDO1 على تقليل عملية الاستقلاب الغذائي للجلوكوز عن طريق إنتاج الكينورينين الزائد. لذا فإن مثبطات IDO1 - المصممة في الأصل لعلاج السرطانات مثل الورم الميلانيني وسرطان الدم وسرطان الثدي - يمكن إعادة استخدامها لتقليل الكينورينين وتحسين وظائف المخ. وباستخدام مجموعة من النماذج المعملية، بما في ذلك الفئران والخلايا من مرضى الزهايمر، وجدنا أيضًا أن مثبطات IDO1 يمكنها استعادة عملية الاستقلاب الغذائي للجلوكوز في خلايا المخ. وعلاوة على ذلك، تمكنا من استعادة عملية الاستقلاب الغذائي للجلوكوز في الفئران التي تعاني من تراكم الأميلويد والتاو - البروتينات غير الطبيعية التي تشارك في العديد من الاضطرابات العصبية التنكسية - من خلال منع IDO1. نعتقد أن إعادة استخدام هذه المثبطات يمكن أن يكون مفيدًا في مختلف الاضطرابات العصبية التنكسية.
تعزيز الشيخوخة المعرفية الأكثر صحة
إن تأثيرات الاضطرابات العصبية والتدهور الاستقلابي تثقل كاهل الأفراد والأسر والاقتصاد. في حين ركز العديد من العلماء على استهداف التأثيرات اللاحقة لهذه الأمراض، مثل إدارة الأعراض وإبطاء التقدم، فإن علاج هذه الأمراض في وقت مبكر يمكن أن يحسن الإدراك مع الشيخوخة. تشير نتائجنا إلى أن استهداف عملية الاستقلاب الغذائي لديه القدرة ليس فقط على إبطاء التدهور العصبي ولكن أيضًا على عكس تقدم الأمراض العصبية التنكسية مثل الزهايمر وباركنسون والخرف. إن اكتشاف رؤى جديدة عند تقاطع الشدة والاستقلاب الغذائي والشيخوخة يمكن أن يمهد الطريق لشيخوخة أكثر صحة. ويمكن لمزيد من الأبحاث أن تحسن فهمنا لكيفية تأثير عملية الاستقلاب الغذائي على استجابات الشدة والتوازن الخلوي طوال الحياة