الصورة عبر nature

يستخدم الباحثون جزيئات جديدة، وخلايا مناعية مُهندسة، والعلاج الجيني لقتل الخلايا الهرمة وعلاج الأمراض. المرتبطة بالعمر. في جميع أنحاء جسمك، من الكبد إلى دماغك، تكمن كيانات تشبه الزومبي تعرف باسم الخلايا الهرمة. ولم تعد تنقسم أو تؤدي وظائفها كما كانت تفعل من قبل، ومع ذلك فهي تقاوم الموت وتطلق مزيجًا ضارًا من الإشارات البيولوجية التي يمكن أن تبطئ الإدراك، وتزيد من الضعف العام وتضعف جهاز المناعة. والأسوأ من ذلك كله أن أعداد هذه الخلايا تتزايد مع تقدمك في السن.

ظل الباحثون ولأكثر من عقد من الزمن، يحاولون معرفة ما إذا كان بإمكانهم تدمير هذه الخلايا بشكل انتقائي باستخدام مجموعة متنوعة من الأدوية. في دراسة محورية نُشرت عام 2015، اكتشف فريق من Mayo Clinic في روتشستر، مينيسوتا، ومعهد سكريبس للأبحاث في جوبيتر، فلوريدا، أن مزيجًا من مركبين، يُسمى داساتينيب وكيرسيتين، يقتل الخلايا الهرمة في الفئران المسنة. وجعل العلاج الفئران أقل ضعفا، وأعاد شباب قلوبهم وعزز قدرتهم على التحمل. وقد فتح هذا الاكتشاف الباب أمام مجال جديد من الطب يسمى مستحضرات الشيخوخة. والآن، أضافت النتائج الجديدة من الدراسات على الحيوانات والتجارب السريرية البشرية زخمًا إلى هذا المجال. في الفئران والقردة، يستخدم الباحثون الأدوات الجينية لإعادة برمجة الخلايا الهرمة وقتلها. ويقوم آخرون بهندسة الخلايا المناعية الحالة للشيخوخة. وهناك حالياحوالي 20 تجربة سريرية جارية. يقوم الباحثون باختبار أدوية جديدة ومُعاد استخدامها يمكن أن يكون لها خصائص حالة للشيخوخة، على أمل مكافحة الحالات المرتبطة بالعمر، بما في ذلك مرض الزهايمر وأمراض الرئة وأمراض الكلى المزمنة. يقول أنيرفان جوش، الرئيس التنفيذي لشركة يونيتي للتكنولوجيا الحيوية، وهي شركة في جنوب سان فرانسيسكو، كاليفورنيا، تعمل على تطوير مستحضرات الشيخوخة: «أنا مقتنع بأن مستحضرات الشيخوخة سيكون لها تأثير في العيادات». "أعتقد أن السؤال هو كيف يبدو العامل وما هو الدواء الأول المعتمد."

الصورة عبر unsplash

تم وصف الخلايا الهرمة لأول مرة في عام 1961 من قبل علماء الأحياء الأمريكيين ليونارد هايفليك وبول مورهيد، اللذين اكتشفا أن الخلايا البشرية في طبق المختبر لن تنقسم أكثر من 50 مرة تقريبًا قبل أن تموت، أو تدخل حالة الشفق من شيخوخة الخلية. قد يستغرق الأمر في المختبر، أسابيع لكي تصبح الخلايا المنقسمةبمرحلة شيخوخة. لكن الباحثين لم يكتشفوا بعد مقدار الوقت الذي تستغرقه هذه العملية في الجسم، ومدة استمرار الخلايا الهرمة، وما إذا كانت جميع أنواع الخلايا يمكن أن تصبح هرمة.

الصورة عبر unsplash

فبعيدًا عن الوصول إلى حدود انقسام الخلايا، يمكن أن تنشأ شيخوخة الخلايا بسبب عوامل أخرى مثل الإصابة الجسدية أو سوء التغذية أو تلف الحمض النووي الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية.

اعتقد الباحثون في البداية أن الموضوع هو في منع الخلايا التالفة من التكاثر بشكل لا يمكن السيطرة عليه والذي يسبب السرطان. قد يكون هذا هو الحال إلى حد ما، لكن لم يكن من المنطقي أن تبقى الخلايا في الجسم بدلاً من أن تموت ببساطة، كما هو الحال من خلال برنامج موت الخلايا المتحكم فيه المعروف باسم موت الخلايا المبرمج. اكتشف الباحثون في نهاية المطاف أن الخلايا الهرمة كانت تتجنب موت الخلايا المبرمج حتى تتمكن من أداء خدمة، حيث تطلق مزيجًا قويًا من الإشارات الالتهابية - بما في ذلك السيتوكينات إنترلوكين 6 والإنترفيرون γ - التي تحفز الجهاز المناعي على التخلص من الخلايا التالفة. وهذا يساعد على إفساح المجال للأنسجة التالفة للتجديد والإصلاح. وتعمل هذه العملية بشكل جيد حتى يضعف الجهاز المناعي مع التقدم في السن، مما يؤدي إلى تراكم الخلايا الهرمة التي تثير الالتهاب المفرط. وقد وجد الباحثون أن تراكم الخلايا الهرمة والالتهابات المرتبطة بالعمر يرتبط بالعديد من الأمراض، بما في ذلك هشاشة العظام والسكري وأمراض القلب وأمراض الكلى ومرض الزهايمر. وبالنسبة للعديد من العلماء في هذا المجال، أدى هذا الإدراك إلى التحول من فهم ما تفعله الخلايا إلى معرفة كيفية قتلها

الصورة عبر newsnetwork

تتضمن إحدى الاستراتيجيات الرئيسية في علاجات الشيخوخة تصميم أدوية تمنع الخلايا الهرمة من مقاومة موت الخلايا المبرمج. تبقى الخلايا عادة على قيد الحياة عن طريق إنتاج بروتينات مضادة للموت. إن حجب هذا بالأدوية يمكن أن يجبر الخلايا على الموت. يقول الباحثون إن شركة Unity Biotechnology هي في طليعة هذا النهج. وفي دراسة أجريت في فبراير وجد جوش وزملاؤه أن الخلايا الهرمة كانت أكثر وفرة في شبكية العين لدى الفئران المصابة بداء السكري مقارنة بشبكية الفئران السليمة. ومن الممكن، كما توقع الفريق، أن تلعب الخلايا الهرمة الموجودة في الأوعية الدموية للعين دورًا في فقدان البصر المرتبط بالسكري.

الصورة عبر nature

تحدث هذه الحالة، المعروفة باسم الوذمة البقعية السكرية، بسبب ارتفاع نسبة السكر في الدم وتتسبب في نفوذية تلك الأوعية الدموية الحساسة وإمكانية التسرب، خاصة عند كبار السن. تعد حالة العين هذه السبب الرئيسي للعمى في جميع أنحاء العالم، ويقدر أن 27 مليون شخص بالغ يصيبهم. لكن ما يقرب من نصف المرضى لا يحصلون على فائدة تذكر من العلاج القياسي، الذي يستخدم عقارًا للسرطان مصممًا في الأصل لإبطاء نمو الأوعية الدموية. يقول غوش: "إنها حاجة لم تتم تلبيتها".

صمم الباحثون عقارًا يسمى foselutoclax، والذي يمنع عمل BCL-xL، وهو بروتين رئيسي مضاد للموت متوفر بكثرة في الخلايا الهرمة. وعندما حقنوا الدواء في عيون الفئران المصابة بداء السكري، قتل الخلايا الهرمة في الأوعية الدموية التي تغذي شبكية العين، ولكن ليس الخلايا السليمة. يقول غوش: "إننا نرى عملية تصفية انتقائية للغاية". أدى الدواء المضاد للشيخوخة إلى تقليل تسرب الأوعية الدموية في شبكية العين لدى الفئران المصابة بداء السكري بنحو 50%. علاوة على ذلك، كان أداء الفئران المعالجة أفضل في اختبارات الرؤية مقارنة بالفئران الضابطة. بعد ذلك، تحول الفريق إلى البشر. في تجربة المرحلة الثانية، قام الباحثون بإعطاء حقنة واحدة من فوسيلوتوكلاكس في عيون حوالي 30 شخصًا. وبعد مرور أحد عشر شهرًا، تمكن أولئك الذين عولجوا بمحلول الشيخوخة من قراءة 5.6 حرفًا إضافيًا، في المتوسط، على مخطط طبيب العيون مقارنة بالمشاركين الذين تلقوا علاجًا وهميًا.

يقول غوش، إنه بعد بضعة أسابيع فقط، اتصلت به إحدى المشاركات لتخبره أن العلاج جعل حياتها أسهل بكثير. وشهد آخر تحسينات سريعة في رؤيتهم للألوان. ويتوقع الفريق نشر النتائج في وقت لاحق من هذا العام، ولكن في هذه الأثناء، تجري شركة Unity تجربة أخرى في المرحلة الثانية والتي ستقارن بين دواء الشيخوخة والعلاج القياسي.

ويقول الباحثون إن النتائج واعدة. يقول سانديب خوسلا، الذي يدرس الشيخوخة في Mayo Clinic: "أعتقد أنه في غضون السنوات الخمس المقبلة قد نرى هذا العلاج للوذمة البقعية السكرية يُقدم في العيادة". وبدلاً من صنع مستحضرات علاج الشيخوخة من الصفر، يقوم بعض العلماء باختبار أدوية موجودة بالفعل. وتشمل هذه الأدوية داساتينيب، الذي تمت الموافقة عليه في الولايات المتحدة كعلاج للسرطان، واثنين من المواد الكيميائية المشتقة من النباتات المتوفرة تجاريًا والتي تسمى كيرسيتين وفيسيتين. يتم بيع الأخيرين كمكملات لتخفيف الالتهاب وتعزيز صحة الدماغ وتقليل خطر الإصابة بالأمراض المرتبطة بالعمر. تستند هذه الادعاءات إلى دراسات على القوارض، أظهرت فيها الأدوية قدرتها على إزالة الخلايا الهرمة وتقليل الالتهاب.

الصورة عبر unsplash

في دراسة أجريت عام 2019، استخدم الباحثون داساتينيب وكيرسيتين لإزالة خلايا الدماغ الهرمة في نموذج فأر مصاب بمرض الزهايمر. فوجدوا إن الفئران التي عولجت بمضادات الشيخوخة أبدت انخفاضا بالتهاب الدماغ وتحسين الذاكرة مقارنة بالحيوانات التي أعطيت علاجا وهميا. وبفضل هذه البيانات الواعدة من الفئران، أجرت ميراندا أور - من كلية الطب بجامعة ويك فورست في وينستون سالم بولاية نورث كارولينا - وزملاؤها العام الماضي أول تجربة سلامة لتركيبة الدواء على الأشخاص المصابين بمراحل مبكرة من مرض الزهايمر. أعطى فريق أور خمسة أشخاص دواء داساتينيب وكيرسيتين بشكل متقطع لمدة ثلاثة أشهر. ووجد الباحثون أن الأدوية آمنة وأن داساتينيب كان موجودا في عينات من السائل النخاعي، مما يشير إلى أنه يمكن أن ينتقل إلى الدماغ. ولم يتم الكشف عن الكيرسيتين في عينات سوائل الدماغ، لكن أور تقول إنها تشتبه في وصوله إلى الدماغ وتحلله بسرعة.

يجري الفريق الآن تجربة أكبر لتتبع إدراك الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر وغير المصابين به لمدة تسعة أشهر بعد تناول الدواء الوهمي أو مجموعة الأدوية. يقول أور إن النتائج يجب أن تصدر في عام 2025. ويقول خوسلا إن بيانات جديدة يجب أن تظهر أيضًا هذا العام من أكبر تجربة بشرية لعقاري داساتينيب وكيرسيتين حتى الآن. وفي هذه الدراسة، التي تخضع حاليًا لمراجعة النظراء، يدرس تأثير أدوية الشيخوخة على عظام النساء الأصحاء.

الصورة عبر mskcc

عندما يتعلق الأمر بقتل الخلايا في الجسم، يمكن أن يكون الجهاز المناعي مفيدًا. وقد تمسك بعض الباحثين بفكرة استخدام الخلايا المناعية المعدلة وراثيا والتي تسمى الخلايا التائية لمستقبلات المستضد الخيميري (CAR). ويمكن لهذه الخلايا استهداف وقتل خلايا معينة على أساس الجزيئات التي تعرضها على سطحها. تمت الموافقة حاليًا على علاجات خلايا CAR-T كعلاج لمختلف أنواع سرطان الدم. في وقت سابق من هذا العام، حددت كورينا أور، عالمة الأحياء الخلوية في مختبر كولد سبرينج هاربور في نيويورك، وزملاؤها علامة بروتينية، تسمى uPAR، على الخلايا الهرمة في الكبد، والأنسجة الدهنية، والبنكرياس في الفئران الأكبر سنًا. أنشأ الباحثون خلايا CAR T التي تم تصميمها لقتل الخلايا الهرمة التي تحمل علامة uPAR. وبعد أن قام الفريق بحقن الخلايا المهندسة في دم الفئران المسنة، حدث انخفاض في نسبة خلايا الكبد والبنكرياس والخلايا الدهنية التي كانت هرمة. وجدت أور وفريقها أن الفئران المسنة التي عولجت بخلايا uPAR CAR T خفضت مستويات السكر في الدم - وهي علامة على تحسن الصحة الاستقلابية- وأن الحيوانات ركضت بشكل أسرع ولفترة أطول من الفئران التي عولجت بالخلايا التائية غير المعدلة وراثيا. ومع الخلايا التائية التي تستهدف بروتينًا غير موجود في الفئران. لم تظهر أي من الفئران التي عولجت بخلايا CAR T المحللة للشيخوخة علامات على أن الخلايا التائية سامة. في الفئران الصغيرة، منعت خلايا CAR T الحالة للشيخوخة الانخفاض المرتبط بالعمر في تنظيم نسبة السكر في الدم والقدرة على ممارسة الرياضة. وفي نسخة أولية من شهر مارس ، أفاد الفريق أن خلايا CAR T الحالة للشيخوخة يمكنها تجديد شباب الخلايا في أمعاء الفئران المسنة

ومع ذلك، لا تزال هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتقييم سلامة العلاج، كما يقول أمور. علاوة على ذلك، سيكون من الجيد أن يكون هناك مفتاح إيقاف لهذه الأدوية المعتمدة على الخلايا في حالة حدوث أي خطأ. في حالات نادرة، يبدو أن خلايا CAR T المستخدمة لعلاج السرطان لدى الأشخاص قد تصبح سرطانية هي نفسها. ويخطط فريق أور لاستكشاف مفاتيح الأمان هذه في المستقبل القريب. وتقول أور إن هذا قد يتضمن هندسة خلايا CAR T المحللة للشيخوخة لتحمل الجين الذي يحفز موت الخلايا، والذي يمكن تنشيطه باستخدام دواء. لكن علاجات الخلايا CAR-T باهظة الثمن، كما يقول روبن مانسوخاني، الرئيس التنفيذي لشركة Decidious Therapeutics في سان فرانسيسكو، التي تعمل أيضًا على تطوير علاجات مناعية ضد الشيخوخة.

يعتمد مانسوخاني على نهج أقل تكلفة، إذ يستخدم نوعًا مختلفًا من الخلايا المناعية تسمى الخلايا التائية القاتلة الطبيعية. وفي عام 2021، أظهر الباحثون في شركة Decidious Therapeutics8 الدور الحال للشيخوخة لهذه الخلايا، والتي تصبح بشكل طبيعي أقل فعالية مع تقدم العمر. ووجدوا أيضًا أن الأدوية التي يمكنها تنشيط الخلايا المناعية ساعدت في القضاء على الخلايا الهرمة في رئتي الفئران المتضررة، مما أدى إلى تقليل تندب الرئة وتحسين البقاء على قيد الحياة. يقول مانسوخاني: لقد طور الباحثون مجموعة من الأدوية التي يمكنها الارتباط بالخلايا التائية القاتلة الطبيعية وشحنها لعلاج حالات مختلفة، بما في ذلك مرض السكري وأمراض الرئة. ويضيف مانسوخاني أنه سيتم إجراء اختبارات السلامة على الكلاب والرئيسيات غير البشرية في وقت لاحق من هذا العام، ويجب أن تبدأ التجارب السريرية في العامين المقبلين. ويعتمد هذا النهج على جزيئات أصغر يسهل تصنيعها من خلايا CAR-T.

الصورة عبر unsplash

وتستخدم فرق أخرى العلاج الجيني لقتل الخلايا الهرمة. في هذا النهج، يقوم الباحثون بتعبئة الجين الذي يشفر بروتينًا قاتلًا يسمى كاسباس-9 في كبسولات دهنية مرصعة ببروتينات مشتقة من فيروس. وفي الفئران والقردة، وجد أن الكبسولات توصل الجين إلى الخلايا في الرئتين والقلب والكبد والطحال والكلى.

للبقاء شابًا، اقتل خلايا الزومبي يتم الحفاظ على الخلايا السليمة، لأن الجين يتم تنشيطه فقط في الخلايا الهرمة التي تحتوي على مستويات عالية من أحد البروتينين p16 وp53، حسبما يقول ماثيو شولز، الرئيس التنفيذي لشركة Oisín Biotechnologies في سياتل بواشنطن، التي تعمل على تطوير العلاج الجيني. وكمفتاح أمان إضافي، فإن البروتين القاتل لا يبدأ بموت الخلايا إلا بعد إعطاء الحيوان جرعة منخفضة جدًا من دواء يسمى راباميسين، . ووجد الباحثون أنه على مدى أربعة أشهر، أدت جرعة شهرية من العلاج إلى خفض معدلات الضعف والسرطان لدى الفئران المسنة دون التسبب في آثار جانبية ضارة. يقول شولز إن مجموعة المقارنة شملت الفئران التي أعطيت علاجًا وهميًا وجرعة منخفضة من الراباميسين. لكن أحد القيود الرئيسية لهذا النهج هو أنه يتعلق بواحد أو اثنين فقط من علامات البروتين. على الرغم من أن p16 يستخدم على نطاق واسع كعلامة للشيخوخة، فإن التحديد النهائي للخلايا في هذه الحالة يتطلب لوحة مكونة من عدة علامات. وهذا يعني أنه يكون من خلال استهداف p16 وp53 فقط، تم إثبات العلاج الجيني ويقول الباحثون إن هذا العلاج يقضي على بعض الخلايا السليمة غير الهرمة التي تحمل هذه العلامات، ويفشل في قتل بعض الخلايا الهرمة التي تفتقر إليها. في الواقع، إن مسألة الخصوصية مشتركة بين جميع المقاربات الحالة للشيخوخة، وذلك ببساطة بسبب وجود أكثر من نوع واحد من الخلايا الهرمة. لقد بدأ الباحثون للتو في الكشف عن عدد هذه الكائنات، وما هي العلامات التي تحملها. يقول أور: «بدون وجود مؤشرات حيوية رائعة للخلايا الهرمة، سيكون من الصعب بعض الشيء إصابة الأهداف الصحيحة». تعد أور جزءًا من جهد تعاوني كبير يسمى شبكة الشيخوخة الخلوية (SenNet)، والذي يضم أكثر من 200 باحث، ويهدف إلى إنتاج أطالس للخلايا الهرمة عبر عمر البشر والفئران. يستخدم فريقها التعلم الآلي لتحسين تعريفات علامات الشيخوخة في خلايا الدماغ، ثم يستخدمونها لرسم خريطة لكيفية تغير الخلايا الهرمة مع التقدم في السن وأثناء الإصابة بالخرف.

وفي نهاية المطاف، فإن العلامات الأفضل للخلايا الهرمة ستجلب مستحضرات أفضل للشيخوخة يمكنها في يوم من الأيام الوقاية من الأمراض المرتبطة بالعمر أو علاجها، . يردد غوش هذا التفاؤل عندما يتعلق الأمر بقتل خلايا الزومبي. "أعتقد أن العلوم الأساسية مقنعة للغاية لدرجة أن استهداف الخلايا الهرمة سيكون مفيدًا بالتأكيد."